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中国首个长效抗艾药是如何发挥作用的?

www.chefhunger.com2019-07-25
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  出品:科普中国

  制作:吴一波(北静大药学院)

廖玉梅(哈尔滨医科大学)

制片人:中国科学院计算机网络信息中心

中国自主研发的抗艾滋病新药投放市场一年后,艾滋病被认为是当今社会的“生命终结”。事实上,它不是无毒的。

(图片:

HIV病毒侵入人体

所谓的对症下药,首先,我们从HIV病毒入侵人体开始。

作为一种不同于细菌,真菌和其他原生动物的微生物,除了体积小,结构简单外,病毒是高度寄生的。

HIV病毒进入人体后,第一步是吸附侵入人体的T细胞,然后将病毒内的遗传物质RNA注入T细胞。然后,以病毒RNA为模板,利用宿主细胞中的蛋白质和氨基酸合成新的RNA,并在新病毒RNA的指导下逆转录病毒外壳蛋白,然后是病毒后代RNA和外壳蛋白组装在一起。形成新的后代病毒。在最后的T细胞死亡被裂解后,新的子代病毒被释放并继续感染体内的其他免疫细胞。

虫虫创意)

病毒侵入人体

在HIV病毒复制过程中,每个步骤都可以用作药物治疗的靶标,例如抑制逆转录酶和抑制蛋白质合成酶。目前正在研究的抗逆转录病毒药物包括:核苷类似物逆转录酶抑制剂(nRTI),非核苷类似物逆转录酶抑制剂(NNRTI),进入抑制剂,融合抑制剂,整合酶链转移抑制剂(InSTI)等。

抗逆转录病毒疗法

目前对艾滋病的治疗包括抗逆转录病毒药物的组合,通常是两种或多种药物的组合。高效抗逆转录病毒疗法(HAART)显着降低了HIV-1感染的死亡率和发病率。

然而,WHO报告显示,由于耐药性,目前治疗中有相当大比例(13.5%)的患者失败,核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)突变是最常见的突变。此外,艾滋病毒抗药性正变得越来越普遍。

此外,这种治疗还可能在每日口服治疗的一生中受到副作用和长期毒性的影响。因此,经验丰富的治疗患者应改变治疗方案。如果患者选择一种新的抗逆转录病毒药物,治疗可能会更成功。因此,仍然需要一种具有新作用机制的药物。

我们今天介绍的Albuvirtide是一种新的基于肽的长效HIV-1融合抑制剂,用3马来酰亚胺 - 丙酸(MPA)修饰。

HIV融合抑制剂药物也有先例,Enfuvirtide是FDA批准的第一个临床批准的HIV-1融合抑制剂。与先前在宿主细胞内起作用的药物机制不同,融合抑制剂的靶标不在宿主细胞内,但在病毒生命周期中抑制病毒和细胞膜的融合,从而防止HIV-1病毒从进入T细胞。恩夫韦肽可以与HIV病毒的包膜糖蛋白结合,从而不能完成病毒蛋白吸附T细胞所必需的蛋白质的构象变化,从而抑制病毒与宿主细胞的细胞膜的融合。

但是,恩夫韦肽作为一种肽类药物,其在人体内的半衰期很短,仅需3.46-4.35小时,需要每天注射两次。此外,在最近临床使用恩夫韦肽时,一些患者在HIV治疗期间产生了耐药性,这要求科学家继续开发新的和持久的HIV融合抑制剂。这种新的长效HIV融合抑制剂是我们今天讨论的主题,雅培。

一种新的长效抗艾滋病药物Aibo Weitai

雅培的目标是HIV-1包膜蛋白gp-41,其第13个残基含有3-马来酰亚胺 - 丙酸(MPA)修饰,允许雅培和血清白蛋白发生反应,将其在人体内的半衰期延长至11- 12天,表明它适合每周或不太频繁的给药间隔。

在I期临床试验中,雅培的半衰期约为11天,比enfuvirtide长得多,因此可延长临床给药间隔并可克服顺应性挑战。以前的体外研究表明,雅培具有较强的抗HIV活性,甚至比恩夫韦肽具有更高的抑制作用。这使得Aboweitai在临床治疗中具有长期优势,同时保持良好的抗HIV活性,有可能提高药物对治疗的依从性,便于药物管理局的临床使用和管理监督。

Aiboweitai可以通过共价连接抗HIV融合肽与1:的比率快速形成与血清白蛋白的结合物,这将显着延长其体内半衰期:大鼠从1.67小时到25.8小时,猴子从10.89小时延长到102.4小时。临床前研究表明,静脉注射后,Abbott在体内和体外蛋白结合试验中都表现出高血浆蛋白结合(超过96%)。大鼠血液中含量最高,肾脏和卵巢中含量较低;其他组织的水平很低。作为一种肽,Aiboweitai有望被分解为体内排泄的氨基酸残基,主要的排泄途径是肾脏排泄。

由于雅培的半衰期约为11天,因此达到稳定状态所需的时间相对较长。此外,由于单独使用单一疗法,仅使用一种药物超过2周可能导致试验患者早期出现耐药性HIV菌株,单独使用雅培来实现抗HIV治疗稳定性在临床上并不具有临床意义。好的选择。因此,研究人员开发了Apothea和Lopinavirritonavir(lopinavirritonavir)的组合。

研究表明,雅培和Lopinaviritonavir(ABT联合LPVr)的组合是安全有效的。与三到四种药物方案相比,这两种药物方案提供了更简单的治疗,更高的安全性和更少的药物相互作用。此外,雅培的半衰期很长,可能允许临床每周一次给药,这比每天服用更容易。

在文章的最后,我们希望读者能够更加关注人们如何在生活中预防艾滋病,而不是强调反艾药物研发和营销的成功。

艾滋病不是真正的绝症。只要每个人都充满希望,我相信艾滋病有一天会成为科学道路上的障碍。因此,我们呼吁大家不要害怕艾滋病。如果我们周围有艾滋病患者,我们不应该有歧视态度,而应该对艾滋病患者进行治疗和护理。

参考文献:

ZhangH,JinR,ChengY,etal.HIV-1患者长效静脉注射和抑制血压的联合治疗[J]。艾滋病研究与治疗,2016,13(1): 8.

YangW,XiaoQ,WangD,etal。在HIV感染的受试者中,长效HIV-1融合抑制性腹膜炎和血管紧张素受体之间的药代动力学相互作用评价,结合临床研究和模拟结果[J]。中国学刊,2017,47(2): 133-143。

SaagMS.NewandinvestigationalantiretroviraldrugsforHIVinfection: mechanismofactionofactarlyresearchfindings [J] .TopicsinAntiviralMedicine,2012,20(5): 162.

(标有本文来源的图片已获得授权)

制作人:Science China

制作:吴一波(北京大学药学院)

廖玉梅(哈尔滨医科大学)

制片人:中国科学院计算机网络信息中心

中国自主研发的抗艾滋病新药投放市场一年后,艾滋病被认为是当今社会的“生命终结”。事实上,它不是无毒的。

(图片:

HIV病毒侵入人体

所谓的对症下药,首先,我们从HIV病毒入侵人体开始。

作为一种不同于细菌,真菌和其他原生动物的微生物,除了体积小,结构简单外,病毒是高度寄生的。

HIV病毒进入人体后,第一步是吸附侵入人体的T细胞,然后将病毒内的遗传物质RNA注入T细胞。然后,以病毒RNA为模板,利用宿主细胞中的蛋白质和氨基酸合成新的RNA,并在新病毒RNA的指导下逆转录病毒外壳蛋白,然后是病毒后代RNA和外壳蛋白组装在一起。形成新的后代病毒。在最后的T细胞死亡被裂解后,新的子代病毒被释放并继续感染体内的其他免疫细胞。

虫虫创意)

病毒侵入人体

在HIV病毒复制过程中,每个步骤都可以用作药物治疗的靶标,例如抑制逆转录酶和抑制蛋白质合成酶。目前正在研究的抗逆转录病毒药物包括:核苷类似物逆转录酶抑制剂(nRTI),非核苷类似物逆转录酶抑制剂(NNRTI),进入抑制剂,融合抑制剂,整合酶链转移抑制剂(InSTI)等。

抗逆转录病毒疗法

目前对艾滋病的治疗包括抗逆转录病毒药物的组合,通常是两种或多种药物的组合。高效抗逆转录病毒疗法(HAART)显着降低了HIV-1感染的死亡率和发病率。

然而,WHO报告显示,由于耐药性,目前治疗中有相当大比例(13.5%)的患者失败,核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)突变是最常见的突变。此外,艾滋病毒抗药性正变得越来越普遍。

此外,这种治疗还可能在每日口服治疗的一生中受到副作用和长期毒性的影响。因此,经验丰富的治疗患者应改变治疗方案。如果患者选择一种新的抗逆转录病毒药物,治疗可能会更成功。因此,仍然需要一种具有新作用机制的药物。

我们今天介绍的Albuvirtide是一种新的基于肽的长效HIV-1融合抑制剂,用3马来酰亚胺 - 丙酸(MPA)修饰。

HIV融合抑制剂药物也有先例,Enfuvirtide是FDA批准的第一个临床批准的HIV-1融合抑制剂。与先前在宿主细胞内起作用的药物机制不同,融合抑制剂的靶标不在宿主细胞内,但在病毒生命周期中抑制病毒和细胞膜的融合,从而防止HIV-1病毒从进入T细胞。恩夫韦肽可以与HIV病毒的包膜糖蛋白结合,从而不能完成病毒蛋白吸附T细胞所必需的蛋白质的构象变化,从而抑制病毒与宿主细胞的细胞膜的融合。

但是,恩夫韦肽作为一种肽类药物,其在人体内的半衰期很短,仅需3.46-4.35小时,需要每天注射两次。此外,在最近临床使用恩夫韦肽时,一些患者在HIV治疗期间产生了耐药性,这要求科学家继续开发新的和持久的HIV融合抑制剂。这种新的长效HIV融合抑制剂是我们今天讨论的主题,雅培。

一种新的长效抗艾滋病药物Aibo Weitai

雅培的目标是HIV-1包膜蛋白gp-41,其第13个残基含有3-马来酰亚胺 - 丙酸(MPA)修饰,允许雅培和血清白蛋白发生反应,将其在人体内的半衰期延长至11- 12天,表明它适合每周或不太频繁的给药间隔。

在I期临床试验中,雅培的半衰期约为11天,比enfuvirtide长得多,因此可延长临床给药间隔并可克服顺应性挑战。以前的体外研究表明,雅培具有较强的抗HIV活性,甚至比恩夫韦肽具有更高的抑制作用。这使得Aboweitai在临床治疗中具有长期优势,同时保持良好的抗HIV活性,有可能提高药物对治疗的依从性,便于药物管理局的临床使用和管理监督。

Aiboweitai可以通过共价连接抗HIV融合肽与1:的比率快速形成与血清白蛋白的结合物,这将显着延长其体内半衰期:大鼠从1.67小时到25.8小时,猴子从10.89小时延长到102.4小时。临床前研究表明,静脉注射后,Abbott在体内和体外蛋白结合试验中都表现出高血浆蛋白结合(超过96%)。大鼠血液中含量最高,肾脏和卵巢中含量较低;其他组织的水平很低。作为一种肽,Aiboweitai有望被分解为体内排泄的氨基酸残基,主要的排泄途径是肾脏排泄。

由于雅培的半衰期约为11天,因此达到稳定状态所需的时间相对较长。此外,由于单独使用单一疗法,仅使用一种药物超过2周可能导致试验患者早期出现耐药性HIV菌株,单独使用雅培来实现抗HIV治疗稳定性在临床上并不具有临床意义。好的选择。因此,研究人员开发了Apothea和Lopinavirritonavir(lopinavirritonavir)的组合。

研究表明,雅培和Lopinaviritonavir(ABT联合LPVr)的组合是安全有效的。与三到四种药物方案相比,这两种药物方案提供了更简单的治疗,更高的安全性和更少的药物相互作用。此外,雅培的半衰期很长,可能允许临床每周一次给药,这比每天服用更容易。

在文章的最后,我们希望读者能够更加关注人们如何在生活中预防艾滋病,而不是强调反艾药物研发和营销的成功。

艾滋病不是真正的绝症。只要每个人都充满希望,我相信艾滋病有一天会成为科学道路上的障碍。因此,我们呼吁大家不要害怕艾滋病。如果我们周围有艾滋病患者,我们不应该有歧视态度,而应该对艾滋病患者进行治疗和护理。

参考文献:

ZhangH,JinR,ChengY,etal.HIV-1患者长效静脉注射和抑制血压的联合治疗[J]。艾滋病研究与治疗,2016,13(1): 8.

YangW,XiaoQ,WangD,etal。在HIV感染的受试者中,长效HIV-1融合抑制性腹膜炎和血管紧张素受体之间的药代动力学相互作用评价,结合临床研究和模拟结果[J]。中国学刊,2017,47(2): 133-143。

SaagMS.NewandinvestigationalantiretroviraldrugsforHIVinfection: mechanismofactionofactarlyresearchfindings [J] .TopicsinAntiviralMedicine,2012,20(5): 162.

(标有本文来源的图片已获得授权)

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